1. Zamrażanie produktów
Gdy roztwór jest szybko zamrożony (temperatura spada o 10 ~ 50 stopni na minutę), krystality zachowują rozmiar widoczny pod mikroskopem; wręcz przeciwnie, przy powolnym zamrażaniu (1 stopień/min) utworzone kryształy są widoczne gołym okiem. Grube kryształy pozostawiają dużą lukę w sublimacji, co może poprawić efektywność liofilizacji. Drobne kryształy po sublimacji pozostawiają niewielką szczelinę, która utrudnia sublimację dolnej warstwy. Gotowe cząstki wytworzone przez szybkie zamrażanie są drobne, z zaletami jednolitego wyglądu, dużej powierzchni właściwej, dobrej struktury porowatej, szybkiego rozpuszczania i stosunkowo silniejszej absorpcji wilgoci przez gotowe produkty. Leki są wstępnie zamrażane w liofilizatorze na dwa sposoby: po pierwsze, produkty są jednocześnie chłodzone w suszarce; Drugim jest poczekanie, aż półka suszarki ostygnie do około -40 stopnia, a następnie włożenie produktu do środka. To pierwsze jest równoważne powolnemu zamrażaniu, podczas gdy drugie jest pomiędzy szybkim a wolnym zamrażaniem, więc jest często używany do rozważenia wydajności liofilizacji i jakości produktu. Wadą tej metody jest to, że gdy produkt zostanie włożony do pudełka, para wodna w powietrzu szybko skondensuje się na półce. Jednak we wczesnej fazie sublimacji, jeśli temperatura półki szybciej rośnie, możliwe jest przekroczenie normalnego obciążenia skraplacza ze względu na sublimację dużych powierzchni. Zjawisko to jest szczególnie widoczne latem. Zamrożenie produktu jest w stanie statycznym. Doświadczenie pokazało, że zjawisko przechłodzenia jest łatwe do wystąpienia, co doprowadzi do osiągnięcia temperatury produktu w punkcie eutektycznym, ale substancja rozpuszczona nadal nie jest skrystalizowana. Aby przezwyciężyć zjawisko przechłodzenia, temperatura zamrażania produktu powinna być niższa niż zakres poniżej punktu eutektycznego i powinna być utrzymywana przez pewien czas, aż produkt zostanie całkowicie zamrożony.
2. Warunki i szybkość sublimacji
Sublimacja może rozpocząć się, gdy ciśnienie pary nasyconej lodu w określonej temperaturze jest wyższe niż ciśnienie cząstkowe pary wodnej w otoczeniu; Zassanie i wychwycenie przez skraplacz pary wodnej niższej od temperatury produktu jest warunkiem koniecznym utrzymania sublimacji. Odległość przebyta przez gaz pomiędzy dwoma kolejnymi zderzeniami nazywana jest średnią swobodną drogą, która jest odwrotnie proporcjonalna do ciśnienia. Pod normalnym ciśnieniem jest on maleńki i sublimowane cząsteczki wody łatwo zderzają się z gazem, a następnie wracają na powierzchnię źródła pary, dzięki czemu prędkość sublimacji jest bardzo niska. Wraz ze spadkiem ciśnienia poniżej 13,3 Pa średnia swobodna droga wzrasta 105 razy, co znacznie przyspiesza sublimację. Wylatujące cząsteczki wody rzadko zmieniają swoje aspekty, tworząc w ten sposób kierunkowy przepływ pary. Pompa próżniowa pełni rolę usuwania gazu w liofilizatorze w celu utrzymania niskiego ciśnienia niezbędnego do sublimacji. 1 gram pary wodnej to 1,25 l przy normalnym ciśnieniu, ale rozszerza się do 10 000 l przy 13,3 Pa. Zwykłe pompy próżniowe nie mogą przepompować tak dużej objętości w jednostce czasu. W rzeczywistości skraplacz tworzy specjalną pompę próżniową do wychwytywania pary wodnej. Temperatura produkcji i kondensacji wynosi zwykle -25 stopni i -50 stopni. W tej temperaturze ciśnienie pary nasyconej lodu wynosi odpowiednio 63,3 Pa i 1,1 Pa, tworząc znaczną różnicę ciśnień między powierzchnią sublimacji a powierzchnią kondensacji. Jeśli w tym czasie można pominąć ciśnienie cząstkowe gazu nieskraplającego się w układzie, spowoduje to, że para wodna sublimowana z produktu będzie docierać do powierzchni skraplacza w określonym kierunku przy określonym natężeniu przepływu i tworzy szron. Ciepło sublimacji lodu wynosi około 2822J/g. Jeśli proces sublimacji nie dostarcza ciepła, produkt może jedynie redukować swoją energię wewnętrzną, aby skompensować ciepło sublimacji, aż jego temperatura zrówna się z temperaturą skraplacza i wtedy sublimacja ustanie. Do produktu dostarczana jest wystarczająca ilość ciepła, aby utrzymać różnicę temperatur między sublimacją a kondensacją.
3. Proces sublimacji
W pierwszym etapie wygrzewania (etap sublimacji masy) temperatura produktu powinna być o pewien zakres niższa od jego punktu eutektycznego. Dlatego temperatura półki powinna być kontrolowana. Jeśli produkt został częściowo wysuszony, ale temperatura przekroczy jego punkt eutektyczny, produkt w tym czasie stopi się. W tym czasie stopiona ciecz jest nasycona lodem, ale nie substancją rozpuszczoną, więc wysuszona substancja rozpuszczona szybko się w niej rozpuści, a na koniec skoncentruje się w cienki zamrożony blok, który ma zły wygląd i słabą szybkość rozpuszczania. Jeśli produkt topi się na późniejszym etapie sublimacji, zostanie wchłonięty przez suche porowate ciało stałe ze względu na niewielką ilość stopionej cieczy, co powoduje uszkodzenie grudki po liofilizacji, a także można stwierdzić, że szybkość rozpuszczania jest niska podczas dodawania wody do rozpuszczenia. W procesie sublimacji, chociaż temperatura półki i produktu jest zupełnie inna, to temperatura płyty, kondensora i próżni zasadniczo się nie zmienia. Tak więc absorpcja ciepła przez sublimację jest stosunkowo stabilna, a temperatura produktu jest stosunkowo stała. W miarę wysychania produktu od góry do dołu, opór sublimacji lodu stopniowo wzrasta. Temperatura produktu również nieznacznie wzrośnie, aż kryształki lodu staną się niewidoczne gołym okiem. W tym czasie usunięto ponad 90 procent wody. Do tej pory proces sublimacji w zasadzie się zakończył. Aby zapewnić sublimację całego pudełka produktów, należy jeszcze utrzymać temperaturę półki przez jeden etap przed drugim etapem podgrzewania. Pozostały procent wody nazywa się wodą resztkową, która różni się od wody wolnej właściwościami fizycznymi i chemicznymi. Woda resztkowa obejmuje wodę połączoną chemicznie i wodę połączoną fizycznie, taką jak krystalizacja połączonej wody krystalicznej, woda związana przez białka przez wiązania wodorowe oraz wodę zaadsorbowaną na powierzchni stałej lub kapilarze. Prężność pary nasyconej wody resztkowej spada w różnym stopniu ze względu na opór o pewną grawitację, więc szybkość suszenia wyraźnie spada. Chociaż podwyższenie temperatury produktu może sprzyjać zgazowaniu wody resztkowej, jeśli przekroczy ona określoną temperaturę, aktywność biologiczna może również gwałtownie spaść. Najwyższą temperaturę suszenia, aby zapewnić bezpieczeństwo produktów, należy ustalić eksperymentalnie. Zwykle w drugim etapie temperatura płyty wynosi około 30 stopni i jest utrzymywana na stałym poziomie. Na początku tego etapu temperatura produktu gwałtownie rośnie wraz ze wzrostem temperatury płyty, a pozostała woda mniej paruje. Jednakże, gdy temperatura produktu stopniowo zbliża się do temperatury płyty, przewodzenie ciepła staje się wolniejsze i cierpliwe czekanie zajmuje dużo czasu. Praktyczne doświadczenie pokazuje, że czas schnięcia wody resztkowej jest prawie równy czasowi sublimacji, a czasem nawet go przekracza.
4. Krzywa liofilizacji
Krzywą liofilizacji uzyskuje się rejestrując zmianę temperatury półki i temperatury produktu wraz ze zmianą czasu. Typowa krzywa liofilizacjig dzieli temperaturę przechowywania na dwa etapy. Temperatura półki jest utrzymywana na niskim poziomie podczas sublimacji masy, którą można ogólnie kontrolować w zakresie od -10 stopni do 10 stopni w zależności od rzeczywistej sytuacji. W drugim etapie temperatura półki zostanie odpowiednio podniesiona zgodnie z właściwościami produktu. Ta metoda jest odpowiednia dla produktów o niskiej temperaturze topnienia. Jeśli wydajność produktu jest nieznana, a wydajność maszyny jest słaba lub jej praca nie jest wystarczająco stabilna, bezpieczniej jest użyć tej metody. Jeśli punkt eutektyczny produktu jest wysoki, stopień podciśnienia systemu może być dobrze utrzymany, a wydajność chłodnicza skraplacza jest wystarczająca, można przyjąć pewną szybkość ogrzewania, aby podnieść temperaturę półki do maksymalnej dopuszczalnej temperatury, aż do liofilizacja jest zakończona. Należy jednak również zadbać o to, aby temperatura produktu podczas masowej sublimacji nie przekraczała punktu eutektycznego. Jeśli produkt jest niestabilny w ogrzewaniu, temperatura płyty drugiego stopnia nie powinna być zbyt wysoka. W celu poprawy szybkości sublimacji w pierwszym etapie można jednorazowo podnieść temperaturę półki powyżej maksymalnej dopuszczalnej temperatury produktu; Po zakończeniu etapu sublimacji masy temperatura półki zostanie obniżona do maksymalnej dopuszczalnej temperatury. Chociaż dwie ostatnie metody poprawiły szybkość sublimacji masy, zdolność przeciwzakłóceniowa zostanie odpowiednio zmniejszona, a nagły spadek stopnia próżni i wydajności chłodniczej lub awaria zasilania może stopić produkty. Rozsądne i elastyczne podejście do pierwszej metody jest dziś coraz powszechniejszą metodą.