21. Czy przed sterylizacją mogę zapytać metodę badania o stopień zanieczyszczenia i odporność cieplną (wartość D) drobnoustroju?
Odpowiedź: poziom skażenia mikrobiologicznego jest zwykle przechwytywany przez filtrację membranową, a następnie przenoszony na powierzchnię podłoża stałego, hodowany i liczony. Objętość filtracji i liczba przechwyconych drobnoustrojów powinna być zapłacona, aby zapewnić wystarczający wskaźnik wykrywalności (wystarczająca wydajność filtracji) i przeliczalność (zbyt wiele przechwyconych drobnoustrojów do zliczenia).
22. Jak obliczyć ilość szczepienia według wartości D?
Ni to liczba zaszczepionych termotolerancyjnych zarodników ze wskaźnikiem biologicznym; Nie ma limitu skażonych mikroorganizmów przed sterylizacją; Do to maksymalna dopuszczalna wartość D skażonych mikroorganizmów; Di jest wartością D bio-wskaźnika termotolerancyjnych zarodników.
23. W przypadku finalnych produktów wysterylizowanych metodą prawdopodobieństwa resztkowego, jeśli drobnoustroje z każdej partii są limitowane przed sterylizacją, a limit czasu badania wynosi 72 godziny, podczas gdy rzeczywisty ciągły cykl produkcyjny jest znacznie krótszy niż 72 godziny, wynik badania jest tylko punktem odniesienia aseptycznej gwarancji poziomu sterylizowanego produktu?
Odpowiedź: Oczywistym jest, że wynik badania zawartości drobnoustrojów przed sterylizacją pozostaje daleko w tyle za procesem produkcyjnym i nie jest przeznaczony do pośredniej kontroli bieżącej partii produktów.
Znaczenie inspekcji: po pierwsze, ocena aseptycznego poziomu zapewnienia tej partii produktów; po drugie, po zgromadzeniu danych dotyczących zawartości drobnoustrojów dla wielu partii przed sterylizacją przez długi czas, stan skażenia drobnoustrojami każdego procesu systemu produkcyjnego przed sterylizacją można w pełni ocenić, aby wskazać, czy system produkcyjny może skutecznie kontrolować skażenie drobnoustrojami w dobry poziom i czy należy go poprawić.
24. Czy mogę zapytać o metodę badania gatunków i ilość drobnoustrojów? Wymagany sprzęt? Czy przy przyjęciu metody prawdopodobieństwa resztkowego konieczne jest określenie poziomu drobnoustrojów w procesie produkcyjnym io ile wzrośnie koszt wprowadzenia? Czy jako duży producent infuzji należy utworzyć specjalne laboratorium mikrobiologiczne w celu wykrywania poziomu skażenia mikrobiologicznego przed sterylizacją metodą prawdopodobieństwa resztkowego?
Odpowiedź: Stopień skażenia mikrobiologicznego-to znaczy ilość może być zbadana zgodnie z metodą badania limitu mikrobiologicznego w Farmakopei; gatunki mikroorganizmów można z kolei zidentyfikować na podstawie następujących aspektów:
1) Obserwuj morfologię kolonii gołym okiem;
2) Morfologia mikroskopowa i ruchomość;
3) Ogólny test biochemiczny: barwienie grama lub 3% test KOH;
4) Identyfikacja biochemiczna (czyli test API) w celu identyfikacji gatunku
Stosując metodę prawdopodobieństwa resztkowego, należy wykryć poziom zanieczyszczenia mikrobiologicznego produktu przed sterylizacją, w tym test wrzenia skażonych bakterii (np. 100 stopni , 15 minut) i liczbę drobnoustrojów.
Laboratorium mikrobiologiczne jest niezbędne dla producentów iniekcji, a jego podstawowe funkcje powinny obejmować badanie limitu mikrobiologicznego surowców i materiałów pomocniczych, badanie skażenia mikrobiologicznego przed sterylizacją, test aseptyczny produktu, badanie endotoksyn bakteryjnych, dynamiczną kontrolę środowiska produkcyjnego (liczba cząstek powietrza, bakterie pływające i osiedlanie się bakterii). Laboratoria kwalifikowane mogą również wykonywać następujące prace: identyfikacja drobnoustrojów (zaleca się, aby centralne laboratorium grupy przeprowadziło identyfikację API), kalibrację wskaźników biologicznych (tj. wyznaczenie wartości D, sugeruje się, aby laboratorium centralne grupa przedsiębiorstw wykonuje tę pracę).
25. Czy konieczna jest weryfikacja procesu sterylizacji dla ponad-metody sterylizacji? Jaka jest różnica między procesem badania i rozwoju produktu a weryfikacją w rzeczywistej produkcji metodą prawdopodobieństwa resztkowego?
Odpowiedź: oczywiście wymagana jest weryfikacja. Artykuł 83 Załącznika UE CGMP: wszystkie procesy sterylizacji powinny być weryfikowane. Metoda prawdopodobieństwa resztkowego to projekt procesu sterylizacji, który sam w sobie wymaga weryfikacji i potwierdzenia.
26. Czy metoda -zabijania jest pewna, że nie ma potrzeby przeprowadzania testów prowokacji drobnoustrojami?
Odpowiedź: Konotacja metody nadmiernego -zabijania polega na tym, że liczba mikroorganizmów w produkcie jest zmniejszona o 12 logarytmów, a test prowokacji mikrobiologicznej ma wykazać, że prawdopodobieństwo szczątkowe mikroorganizmów nie jest większe niż 10- 6, więc metoda nadmiernego zabijania nie może przeprowadzać testów prowokacji drobnoustrojów.
27. Czy finalny wysterylizowany wyrób podlega odrębnej weryfikacji sprzętu dla każdej odmiany zgłoszonej do rejestracji? Czy można zweryfikować sprzęt tylko raz, a inne odmiany mogą być w powszechnym użyciu? Czy dane weryfikacyjne sprzętu nie mogą być dołączone do danych weryfikacyjnych odmiany, a jedynie w celach archiwalnych?
Odpowiedź: Ostateczny produkt do sterylizacji nie musi być weryfikowany oddzielnie dla każdej odmiany zgłoszonej do rejestracji. Jeżeli zarejestrowana odmiana przyjmuje takie same lub niższe warunki sterylizacji, weryfikację sprzętu można przeprowadzić tylko w warunkach sterylizacji w wyższej temperaturze; dane dotyczące weryfikacji sprzętu dla warunków sterylizacji odmiany należy również dołączyć do danych dotyczących weryfikacji odmiany.
28. Czy proces sterylizacji formy dawkowania innej niż-roztworu, wtrysku pół-stałego lub proszku może obliczyć wartość zbliżoną do F0? Czy możesz obliczyć SAL? Jaka jest konkretna klauzula?
Odpowiedź: Nie można, ale można obliczyć SAL. Zapoznaj się z drzewem decyzyjnym-wyboru procesu sterylizacji w UE.
29. Jeśli chodzi o test napełniania pożywki hodowlanej, czy jest on weryfikowany dla linii produkcyjnej, czy dla deklarowanych produktów (każdy produkt musi być napełniony w trzech partiach do weryfikacji), czy mogę zapytać?
(1) Czy weryfikacja linii produkcyjnej może zastąpić test wypełnienia deklarowanego produktu (podobne odmiany)?
(2) Jaki rodzaj podłoża, tioglikolan i zmodyfikowany Martin?
(3) Czy trzy serie testów napełniania są wymagane dla różnych specyfikacji pakowania w kontroli GMP?
Odpowiedź: (1) Test symulowanego napełniania pożywki hodowlanej powinien być przeprowadzony zgodnie z różnymi produktami, specyfikacjami pakowania i formami pakowania. Na przykład, jeśli produkt jest wstrzykiwanym proszkiem, symulowany test napełniania pożywką zazwyczaj najpierw wypełnia pożywkę płynną, a następnie aseptyczny proszek symulowanego produktu (takiego jak aseptyczny proszek PEG); w przypadku wstrzykiwania aseptycznego lub wstrzykiwania zamrożonego-suszonego proszku wystarczy napełnić pożywką płynną; jeśli specyfikacje opakowania to 2 ml, 5 ml, 10 ml, to nawet jeśli ten sam produkt musi przeprowadzić własny test napełniania symulacją pożywki. Jeżeli opakowanie ma postać butelek z fiolkami lub innych form (takich jak ampułko-strzykawka, ampułka), należy przeprowadzić testy symulowanego napełniania pożywki hodowlanej ze względu na zastosowanie różnych linii produkcyjnych.
Diana
(1) W pracy szczegółowej, biorąc pod uwagę, że symulacyjny test napełniania medium jest w rzeczywistości systematyczną weryfikacją całej linii produkcyjnej, w tym sprzętu produkcyjnego, obsługi środowiska i personelu itp., jeśli symulacyjny test napełniania medium jest przeprowadzany z najgorszym warunek, to znaczy, że butelka jest największa, prędkość napełniania jest najwolniejsza, personel jest najbardziej, czas jest dłuższy niż normalny czas produkcji itp., następnie test napełniania średniej symulacji każdego produktu, każda specyfikacja może być również przeprowadzone bez potrzeby; jeśli nie jest to najgorszy stan, należy go przeprowadzić zgodnie z produktem.
(2) Pożywka o szerokim -spektrum jest zwykle używana do pobudzania wzrostu gram--dodatnich, ujemnych, drożdży i pleśni, takich jak pożywka tryptonowa z soi, a pożywka beztlenowa jest używana tylko w szczególnych okolicznościach.
(3) Tylko w czasie pierwszej weryfikacji każda specyfikacja wymaga trzech kolejnych udanych testów napełniania symulacją pożywki, po których następują dwa kolejne razy w roku i za każdym razem jedna seria testów napełniania symulacją pożywki.
30. Czy można zaobserwować aseptyczne działanie filtra w procesie dezynfekcji i montażu w teście napełniania pożywki, po sterylizacji pożywki, przed napełnieniem, a następnie przefiltrowaniu przez membranę filtracyjną?
Odp.: test napełniania pożywki to badanie stopnia aseptyki wszystkich etapów, w tym filtracji aseptycznej. Zaleca się przygotowanie pożywki i bezpośrednie użycie w aseptycznej filtracji i późniejszych procesach napełniania. W praktyce należy zwrócić uwagę, aby nierozpuszczalne cząstki nie blokowały filtra.
31. Ile partii testów napełnienia pożywki podlega ponownej-walidacji dwa razy w roku?
Odp.: w przypadku corocznej rewalidacji produktu, typową praktyką jest przeprowadzanie testów napełniania średniego dwa razy w roku, dla każdej partii.
32. Czas jałowej hodowli w wydaniu Farmakopei Chińskiej z 2005 r. został zmieniony na 14 dni. Czy konieczne jest również przedłużenie testu hodowli w dwóch temperaturach po symulacji i napełnieniu pożywki?
A: całkowity czas hodowli nie powinien być krótszy niż 14 dni. Można ją podzielić na dwie temperatury (22,5 stopnia i 32,5 stopnia) przez co najmniej 7 dni lub jedną temperaturę (22,5 stopnia) dla hodowli bezpośredniej.
33. Proszę wyjaśnić, jaka metoda statystyczna jest używana i jak obliczyć tabelę.
Answer: the detailed explanation of the calculation formula, can refer to the State Food and Drug Administration Drug Safety Supervision Department and Drug Certification Administration Center organized by the "Drug production Verification Guide (2003)"(Chemical Industry Press) a book 258.
There are two calculation methods. One is to use the approximate formula of Poisson distribution, that is, P (X >0)=1- e-Np>{{0}}.95, gdzie P to granica ufności, N to liczba symulowanych butelek lub partii 0,1% (prawdopodobieństwo zanieczyszczenia)
The other method is a more accurate binomial formula, that is, P (X>{{0}})=1-(1-X), gdzie P to granica ufności, N to liczba butelek lub partii, a 0,1 procent (prawdopodobieństwo zanieczyszczenia)
Na stronie 259 książki znajduje się tabela dotycząca zależności między symulowaną ilością opakowania, ilością zanieczyszczenia i prawdopodobieństwem zanieczyszczenia w symulowanym opakowaniu z 95-procentową granicą ufności.
34. W pięćdziesiątym-dziewiątym filmie na stronie 72 materiałów informacyjnych wspomniano, że różnice w procedurach napełniania medium w podobieństwach i różnicach w procesie weryfikacji wtrysków proszku, liofilizowanego-proszku zastrzyki i zastrzyki małoobjętościowe to głównie co, jak, gdzie i od czego się kończyć?
Odpowiedź: w przypadku aseptycznego wstrzykiwania proszku, forma napełnienia medium ma pewną specyfikę, jeśli chcesz przygotować symulowany aseptyczny proszek, po zapakowaniu dodaj płynne medium do butelki ze strzykawką; lub oddzielnie podzielić aseptyczne podłoże w proszku. Po zakończeniu dodać sterylną wodę do wstrzykiwań za pomocą strzykawki. Celem jest jednak zbadanie stopnia aseptycznej gwarancji całego procesu aseptycznego pakowania.
35. Jak zweryfikować plombowanie pojemników?
O: Do weryfikacji szczelności pojemników często stosuje się metody fizyczne i mikrobiologiczne. Wykrywanie fizyczne ma wiele zalet, takich jak wysoka czułość, wygoda użytkowania, szybkie wykrywanie i niski koszt. W okresie ważności produktu można zastosować fizyczne metody testowania w celu określenia, czy integralność opakowania spełnia określone wymagania. Ważnym powodem testowania integralności opakowań jest zapewnienie, że produkty aseptyczne pozostają sterylne.
Dlatego na etapie badań i rozwoju opakowań produktów powinniśmy rozważyć zastosowanie testu inwazji drobnoustrojów lub fizycznej metody badania, która została sprawdzona i jest bardziej skuteczna niż wykrywanie drobnoustrojów w wykrywaniu integralności opakowania produktu. Jednak do badania stabilności produktu w okresie działania trudno jest przeprowadzić test inwazji drobnoustrojów, dlatego sugeruje się zastosowanie metody fizycznej detekcji. Test inwazji drobnoustrojów jest trudnym testem na integralność końcowego pojemnika sterylizacyjnego / systemu uszczelniającego. W teście weryfikacyjnym weź butelkę infuzyjną lub butelkę cylinową (fiolkę), napełnij pożywkę i wysterylizuj korek i pokrywę na normalnej linii produkcyjnej. Następnie powierzchnię uszczelniającą pojemnika zanurzano w dużym stężeniu poruszającego się roztworu bakterii, a inwazję drobnoustrojów usuwano, hodowano i sprawdzono w celu potwierdzenia integralności systemu uszczelniającego pojemnika. Jednocześnie potrzebny był test kontroli pozytywnej w celu potwierdzenia zdolności wzrostu podłoża hodowlanego.
36. W przypadku weryfikacji szczelności pojemnika metodą zanurzania mikrobiologicznego, dlaczego należy wcześniej zdjąć pokrywę aluminiową, czy po zdjęciu pokrywy aluminiowej jest tylko gumowa zatyczka, aby w trakcie badania doszło do wycieku płynu i wpłynięcia wyniki weryfikacji?
Odp.: usunięcie aluminiowej osłony ma na celu stworzenie bardziej rygorystycznych warunków. W wykładzie jako przykład podano wtryskiwanie liofilizowanego -suszonego proszku. Zazwyczaj w pojemniku panuje wysokie podciśnienie, które nie spowoduje wycieku. Tester może ocenić, czy usunięcie aluminiowej osłony ma zastosowanie, zgodnie z charakterystyką jego produktu.
37. W walidacji szczelności, takiej jak walidacja bębnów aluminiowych, wyników nie można zaobserwować przez weryfikację medium. Czy jest jakaś inna metoda?
Odp.: w przypadku pojemników na surowce aseptyczne zaleca się wypróbowanie metod fizycznych, takich jak infiltracja solanki.
38. Jaka jest ogólna ilość próbkowania na walidację wycieku i jaki jest okres rewalidacji?
Odpowiedź: można przeprowadzić test co najmniej 10 butelek z początku, środka, końca linii dławnicy, weryfikacja początkowa powinna zbadać właściwości uszczelniające w różnym czasie w okresie ważności, a następnie sprawdzić, czy można ją przeprowadzić raz w roku.
39. Wytyczne dotyczące walidacji zawierają wymagania dotyczące weryfikacji zgrzewalności dużych produktów infuzyjnych, ale nie ma wymagań dotyczących -pakowania i liofilizacji-produktów suszonych. Czy nie ma potrzeby weryfikacji szczelności?
Odp .: wstrzyknięcie dużej objętości, wstrzyknięcie małej objętości, wstrzyknięcie proszku powinno być weryfikacją uszczelnienia pojemnika.
40. Czy we wszystkich preparatach do wstrzykiwań, takich jak ampułki i butelki z solą fizjologiczną, wymagane są testy szczelności?
Odp.: Test szczelności pojemnika należy przeprowadzić we wszystkich formach do wstrzykiwania, takich jak ampułki i butelki z solą fizjologiczną. Stosowane metody są jednak inne. Fizyczną metodę testową stosuje się na ogół w ampułkach, a metody fizyczne i mikrobiologiczne stosuje się w butelkach cylinowych.